Cancer i sköldkörteln

Cancer i sköldkörteln (thyreoideacancer)

•  Vad är sköldkörtelcancer
• Riskfaktorer
• Genetik och onkgener
• Symptom och klinisk bild
• Utredning av sköldkörtelförstoring
• Klassificering av sköldkörtelcancer
• Behandling
• Prognos

Vad är sköldkörtelcancer

Sköldkörteln är belägen i nedre delen av halsen och omger främre delen av luftstrupen och struphuvudet. En elakartad tumör i sköldkörteln har sitt ursprung i en av de celltyper som finns i sköldkörteln. Sköldkörteln producerar viktiga hormoner. Produktionen kan vara normal, för hög eller för låg. ”Giftstruma” betyder att sköldkörteln producerar för mycket hormon. Struma betyder enbart att sköldkörteln är förstorad. Oftast är en struma godartad.

Om sköldkörteln avlägsnas måste ett av hormonerna (T4/Levothyroxin- Levaxin®) ersättas – annars blir man mycket sjuk. Förekomsten (incidensen) av cancer i sköldkörteln är i Sverige för män ungefär 2 fall på 100 000 och för kvinnor drygt 5 fall på 100 000 innevånare och utgör cirka 1 % av alla nya cancerfall i landet. Vid obduktioner av alla avlidna under en längre tidsperiod har man funnit betydligt högre frekvens papillär thyreoideacancer av så kallad subklinisk, ockult typ (se nedan) varierande mellan 5 och 35% varav den högsta siffran kommer från Finland. Förekomsten är i Japan drygt 21 % och i Sverige 8 %. Kliniskt påvisbar thyreoideacancer är däremot relativt sällsynt och 1998 registrerades i Sverige 282 nya fall. Totalt opererades över 3000 patienter i Sverige för sjukdomar i sköldkörteln detta år.

Riskfaktorer

Joniserande strålning (till exempel röntgenstrålning) i barndomen ökar risken för utveckling av papillär thyroideacancer, vilket reaktorolyckan i Tjernobyl med all tydlighet visat. I Vitryssland uppträdde 390 fall mot förväntade 7 hos barn under 15 år. Thyreoideacancer drabbade framför allt de yngre barnen och vid insjuknande under 4 års ålder var cancern mera aggressiv. Totalt har man nu diagnostiserat över 1000 barn med thyreoideacancer i nedfallsområdet (sydvästra Ryssland).
I Polen hann man ge profylaktisk behandling med jodtabletter vilket sannolikt förklarar att man där inte sett någon påtaglig ökning av papillär thyreoideacancer hos barn. Inte heller i Sverige har vi sett någon ökad förekomst av papillär thyroideacancer hos barn. Även vuxna som utsatts för höga doser radioaktiv strålning har ökad risk att få papillär cancer (Hiroshima, Muraroa).
Strålbehandling under barndomen mot lymfkörtlar med tuberkulös inflammation (skrofler) eller maligna tumörer på halsen ökar risken att 20-30 år senare få både hud och sköldkörtelcancer.

Vi vet att jodbrist ger en ökad frekvens av follikulär thyreoideacancer, medan rikligt jodintag ökar frekvensen av papillär thyreoideacancer. Ett tydligt exempel på detta är Schweiz där man innan saltjodering hade en mycket hög frekvens av follikulär thyreoideacancer. Denna cancerform minskade efter saltjoderingen samtidigt som den papillära thyreoideacancern ökade. Områden med högt jodintag som Island och Nord-Norge uppvisar också ökad frekvens papillär thyreoideacancer.
upp 
 
Genetik och onkgener

Genetiska faktorer har betydelse för uppkomsten av thyreoideacancer. En del onkgener (MyC, och FOS) ses i alla carcinom medan andra huvudsakligen förekommer vid papillär cancer (RET/PTC, MET, TRK). Onkgenen P53 disponerar för anaplastisk thyreoideacancer. Sannolikt utvecklas många thyreoideacancrar som ett resultat av mer än en genetisk abnormitet.
Lokala lymfom (tumör i lymfvävnad) kan uppträda i thyreoidea hos patienter med kronisk sköldkörtelinflammation (thyreoidit av Hashimoto-typ).

Symptom och klinisk bild

Vid thyroideacancer söker patienten oftast för en knuta på platsen för sköldkörteln. Hos yngre patienter kan en lymfkörtelmetastas på halsen vara det första fyndet. Anamnestiskt är det viktigt att efterhöra om det föreligger någon hereditet för thyreoideacancer eller om strålbehandling har givits mot halsen. Knutans tillväxthastighet är väsentlig. Lokala fynd såsom hård konsistens och fixation (knölen sitter hårt fast mot underlaget) samt snabb utbredning talar för men bevisar inte cancer.

Heshet kan vara tecken på stämbandspåverkan. Sväljningssvårigheter (dysfagi), andningssvårigheter (dyspné) samt hörbara andningsljud (stridor) och allmän tryckkänsla kan bero på ett tryck mot luftstrupe och/eller matstrupe.
Alla knutor på halsen skall utredas med finnålsaspiration för cytologisk bedömning, vilket är nödvändigt för att avgöra om patienten bör opereras.

Ökad cancerrisk orsakas av

• tidigare strålbehandling på halsen
• ärftlig benägenhet (hereditet) för thyreoideacancer
• hård fixerad struma
• en enda (solitär) knuta hos män
•  scintigrafiskt kall knuta som ej är cystisk
•  cysta över 4 cm i diameter
•  knutor utanför sköldkörteln (extra-thyreoidala resistenser, dottersvulster)
• upptag på scintigrknutor utanför sköldkörteln
•  heshet (stämbandsförlamning)
•  benbrott orsakade av dottersvulster i ben (patologiska frakturer)
  upp
  
  Utredning av sköldkörtelförstoring
   
  Gör FNA (vävnadsprov via en tunn nål)
  Tag TSH (hormon från övre hjärnbihanget) 
  
  

Om...	TSH är lågt	gör spårjodsundersökning
	multinodös struma	gör ultraljud/scintigrafi
	tryckbesvär	gör datortomografi (CT) av trachea och trachescopi
	cancermisstanke	gör CT eller magnetkameraundersökning (MR)

Utredning

Knutor i sköldkörteln skall undersökas med finnålsaspiration ( FNA –fine needle aspiration). Den cytologiska bedömningen dvs undersökning av celler i mikroskop har hög träffsäkerhet och känslighet (specificitet och sensitivitet) falskt positiva 1-5 %, falskt negativa 5 %.
Vid tecken på för hög hormonproduktion (toxiska besvär och patologiskt lågt TSH) skall patienten utredas med spårjodsundersökning där man tillför radioaktivt jod. Vid multinodös struma (många knölar i sköldkörteln) kan thyreoideascintigrafi (helst 131J) utföres för att kunna göra riktad finspetspunktionen mot icke jodupptagande områden, så kallade kalla partier.
Riktad finspetspunktion kan även göras med hjälp av ultraljud. Vid misstanke om cancer eller intrathorakal (struman växer in under bröstbenet) utbredning av struman görs datortomografi utan kontrast eftersom dess jodinnehåll blockerar möjligheten för postoperativ radiojodbehandling under lång tid (3-6 månader).
Preoperativ laryngoskopi (undersökning av stämbanden) med röstinspelning utföres, i vissa fall även tracheoscopi (undersökning av luftstrupen) för att bedöma en eventuell sammantryckning av luftstrupen (trachealkompression) eller  tumörinväxt. Om medullär thyreoideacancer misstänkes måste en tumör som heter feokromocytom uteslutas. Anledningen är att feokromocytom producerar katekolaminer, som vid narkos kan leda till livsfarliga störningar av hjärtats rytm (letala arytmier) och/eller cerebrovaskulära komplikationer som till exempel hjärnblödning. Operationsmortaliteten är i dessa fall så hög som 25-50 %. Lungröntgen ingår också i rutinutredningen av thyreoideacancer.

Schema för utredning av en enstaka (solitär) knuta i sköldkörteln

 

 
upp
Klassificering av sköldkörtelcancer

Det finns flera klassificeringssystem och flera tumörtyper. Tumörtypen beror på vilka celler i sköldkörteln som övergått till cancer.

Elakartade (maligna) tumörer i sköldkörteln

• papillär thyreoideacancer
• follikulär thyreoideacancer
•  Hürtlecellscancer
•  medullär thyreoideacancer
•  anaplastisk
•  lymfom
• metastas från lungcancer, njurcancer

Den vanliga klassificeringen vid cancer är TNM klassificeringen ( TNM classification ...sixth ed.-2002 )

•  T1 ≤ 2cm
• T2 > 2-4 cm
• T3 > 4 cm eller med minimal växt utanför thyreoidea
• T4  Växt igenom thyreoideakapseln oavsett storlek

Subklassifikation kan användas

•  (a) = solitär (enstaka) knöl
• (b) = fler än en knöl.

Till exempel T1b = flera cancer knutor där den största inte överstiger 1 cm i diameter
Lymfkörtlar på halsen ( TNM Atlas fourth ed.-97 )

•  NX  Lymfkörtlarna på halsen kan inte bedömas
• N0  Inga lymfkörtlar på halsen
• N1a  Lymfkörtelmetastas/er på samma sida, (Ipsilateral regional lymfkörtelmetastasering)
• N1b  Lymfkörtelmetastas på båda sidor av halsen, i medellinjen, på andra sidan av halsen eller belägen under nyckelbenet (metastas i mediastinum)

För att bättre bedöma prognosen och i viss mån även välja lämplig behandling har TNM systemet ersatts med andra prognostiska faktorer.
Den papillära cancern är den vanligaste formen av thyroideacancer och utgör cirka 60-70 %. De flesta papillära thyreoideacancrarna har en mycket god prognos och regional lymfkörtelmetastasering medför inte sämre överlevnad hos yngre patienter (<40 år). Till exempel har en 35-årig kvinna med papillär thyreoidea-cancer T2N1M0 en 20-års prognos som inte skiljer sig från en kvinna utan cancer, förutsatt att tumören behandlas adekvat, d v s total thyreoidectomi, konservativ halskörtelutrymning och postoperativ radiojodbehandling.
Det finns en ovanlig papillär, diffus skleroserande typ som ofta drabbar yngre individer och har ett mer aggressivt beteende med hög metastasfrekvens. Denna kan ge en smärtsam struma som kan misstolkas som thyreoidit. En mycket ovanlig papillär tumör är Tall-celltypen som även den har en sämre prognos.

Den follikulära thyreoideacancern svarar för 10-30 % av de maligna tumörerna. Även här har personer under 45 år bättre prognos än äldre patienter. De solitära välavgränsade tumörerna med minimal invasion genom kapseln eller ut i blodkärlen är vanligen högt differentierade och har god prognos. Den massivt invasiva formen växer oftare genom thyreoideakapseln( T 4 ) och har sämre prognos.

Medullär thyroideacancer utgår ifrån de parafollikulära c-cellerna och utgör 5 - 10% av all thyroideacancer.. Det intressanta med denna cancer är att det finns en autosomal dominant hereditär form som har lokaliserats till kromosom 10. Familjemedlemmar screenas med Ret/MTC onkgen i stället för som tidigare med pentagastrinstimulerad calcitoninmätning. Dessa patienter måste preoperativt frias från misstanke på feokromocytom (Multipel Endocrine Neoplasia = MEN syndrome)

Den anaplastiska thyreoideacancern (5%) är den mest aggressiva av alla thyreoideacancrar och drabbar huvudsakligen äldre patienter. Den har ytterst dålig prognos och här finns endast möjlighet till palliativ behandling. Oberoende av storlek klassas denna tumör som T4 och Stadium IV

Hürtlecellscancern kan cytologiskt ibland likna Hashimotos thyreoidit och vid diagnostisk tveksamhet bör thyreoideaantikroppar tagas. Hürtlecellscancer är till skillnad från follikulär cancer oftast bilateral och mindre känslig för radiojodbehandling. Prognostiskt är den något mindre gynnsam än både papillär och follikulär cancer.
upp

Behandling

Operationsindikationer

Vid cytologiskt fynd av cancer, suspekt cancer eller follikulär neoplasi skall kirurgi utföras. Operation rekommenderas även vid stora cystor över 4 cm i diameter pga ökad cancerfrekvens.  Intrathorakal struma (en förstorad sköldkörtel som till stora delar växer ner i bröstkorgen), förträngning av luftstrupe och matstrupe liksom 3 upprepade cellprover från en  mindre cysta är relativa indikationer.

Behandling av thyreoideacancer är till största delen kirurgisk och innebär total thyreoidectomi (hela sköldkörteln avlägsnas) utom vid de mindre papillära cancrarna. Postoperativ behandling med radiojod ges till samtliga follikulära thyreoideacancrar och till de större papillära. Extern strålbehandling gives endast till icke radikalt opererade cancrar eller T4 tumörer med invasiv växt till luftstrupen eller struphuvudet.

Den kirurgiska behandlingen kräver noggrann dissektion med hjälp av luppglasögon och bipolär diatermipincett. Detta för att minimera blödning. Nervus recurrens (stämbandsnerven) och parathyreoideakörtlarna (bisköldkörtlarna) skall identifieras vid operationen. Körtlarna bevaras med bibehållen kärlförsörjning eller implanteras i en muskelficka. Samtliga lymfkörtelstationer utefter vena jugularis interna (stora halsvenen) skall undersökas på båda sidor av halsen (bilateralt).

Vid misstänkt thyreoideacancer skall åtminstone hemithyreoidectomi dvs lobectomi + isthmusectomi (sköldkörteln består av två lober och en förenande brygga av vävnad - isthmus) utföras. Fryssnitt (vävnadsprov som bedöms under operationen) tas på parathyreoideakörtlar som skall implanteras samt på lymfkörtel med misstänkt cancerengagemang.

Medullär thyreoideacancer metastaserar i 50 % till lymfkörtlar i mediastinum (området mellan lungorna) varför detta område skall undersökas. Vid anaplastisk thyreoideacancer ges palliativ behandling med cytostatikum (Adriamycin), extern strålbehandling och tumörreducerande kirurgi. Behandlingen syftar till att bromsa tumörväxten lokalt för att minska luftvägs- och sväljningsbesvär. I stort sett samtliga patienter avlider i fjärrmetastaser redan inom ett år.

Behandlingskomplikationer vid kirurgi

Stämbandsförlamning (recurrenspares) och postoperativ hypoparathyreoidism (för lite bisköldkörtelhormon i blodet) bör inte förekomma i mer än 1-3 %. Patienter med stämbandsförlamning bör följas upp av foniater (en läkare som specialiserar sig på röst- och talvård), och logopedisk röstträning skall påbörjas så snart som möjligt. Dubbelsidiga stämbandsförlamningar ger andningsbesvär och kan göra tracheotomi (strupsnitt) nödvändig.

Temporär laterofixation av ena stämbandet (operation innebärande att en del av stämbandet drages åt sidan med en tråd) ger bättre andningsfunktion till priset av en något försämrad röst och kan i vissa fall ersätta ett strupsnitt. Om förlamningen blir bestående kan en del av stämbandsmuskeln avlägsnas via endoskop som permanent åtgärd. Man får då en försämrad röst men bättre andning.

Pares av nervus laryngeus superior (förlamning av den övre nerven till stämbandsmuskulaturen) kan undvikas genom att man delar de övre polkärlen (blodkärl till sköldkörteln) enskilt, någon aktiv identifiering av nerven skall inte ske. Pares ger oförmåga att höja taltonläget, minskat tonomfång, rösttrötthet och sensibiliteten försämras supraglottiskt (i svalget).

Vid total thyreoidectomi kan postoperativ hypoparathyreoidism (för låg halt av bisköldkörtel hormon) uppträda pga kärlskada eller accidentellt avlägsnande av parathyreoideakörtlarna. Kalcium samt albumin skall därför följas noggrant de första postoperativa dagarna. Oftast rör det sig om en temporär kalciumsänkning . Vid uttalade symptom på hypokalcemi ges kalcium i.v.och vid postoperativ hypoparathyreoidism insättes D-vitamin.

Radiojodbehandling

Radiojodbehandling ges till samtliga follikulära- och de flesta papillära cancer patienter som genomgått total thyreoidectomi. Patienten får T3-substitution (Liothyronin) under 4-6 veckor. Därefter utsättes medicineringen i 2 veckor varvid patienten blir hypothyreotisk  (TSH >30). Man utför då ett 123Jod helkroppsscintigram och mäter upptaget för att eventuellt ge ablationsdos. Om upptaget är litet (< 2 - 5 %) utföres Jod131 behandling direkt med 100 mCi (3,6 GBq).

En vecka efter given dos göres helkroppsscintigram för att leta efter jodupptagande områden. Patienter med hjärtproblem har svårt att tåla en hypothyreos en längre tid och dessa patienter får i stället Thyrogen som är ett konstgjort hormon (r-TSH) vilket ges innan radiojod behandlingen. Man bör vara restriktiv med radiojodbehandling av papillär thyreoideacancer med Macis score < 6 eftersom dessa patienter har en utomordentligt god 20 års prognos även utan radiojodbehandling.

Fördelar
 
Mikroskopiska foci med cancer i liten thyreoidearest kan lätt förstöras
Ett eventuellt recidiv upptäckes lättare när normal vävnad slagits ut.
Metastaser kan lättare upptäckas och behandlas 
Thyroglobulin  blir en säkrare markör för recidiv

Nackdelar
 
Thyroxin måste sättas ut, vilket ger obehag för patienten och risk med ”TSH skjuts”, vilket innebär att tumörceller kan aktiveras. Humant recombinant thyrotropin, gör det möjligt att kringgå detta.
Radioaktiva isotoper i hög dos kan ge carcinogena biverkningar.

Uppföljning och kontroll av Tg/s

Tidigast 3 mån efter radiojodbehandling eller thyreoideakirurgi följes thyroglobulin (Tg/s). Årliga kontroller av thyreoglobulin rekommenderas livslångt eftersom man har sett en ökad recidivfrekvens så sent som 30 år efter primär behandling (Mazzaferri). Dessa recidiv behandlas ånyo, men överlevnadsprognosen lär inte påverkas. Samtliga patienter med papillär eller follikulär thyreoideacancer skall ha suppressionsbehandling med Levaxin. TSH skall vara maximalt supprimerat medan T4 hålls på övre normalgränsvärdet.

Om thyroglobulinvärdet skulle öka (> 5 mg / L ) rekommenderas ultraljudsundersökning av halsen och finspetspunktion. Ett diagnostiskt alternativ är thallium- eller teknetium sestamibi scintigrafi för att slippa sätta ut Levaxin, vilket måste göras vid jodscintigrafi. Även här kan Thyrogen ges istället för att sluta med Levaxin.

Vid förhöjda thyroglobulinvärden utan kliniskt recidiv bör ändock radiojodbehandling ges med efterföljande helkroppsscintigrafi. Schlumberger hävdar att patienter med höga Tg/s nivåer utan kliniska tecken på recidiv får lungmetastasering inom 3 år, vilket stöder ovannämnda radiojodbehandling. Icke radikalt opererade patienter bör om möjligt reopereras även om Tubiana har visat att postoperativ strålbehandling har god effekt. Kurativ strålbehandling ges helst hyperfraktionerad. Före extern strålbehandling radiojodbehandling.
upp

Prognos

Det finns flera system för en bedömning av prognosen. Ett av de mest använda är angivet av EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Kritik har dock riktats mot att ålder tillmäts alltför stor negativ betydelse. Man bör tänka på att även om prognosen är ogynnsam så överlever flera patienter i många år även i gruppen med lägst överlevnadsprocent. Tre bedömningssystem redovisas nedan.

EORTC
Patientens ålder vid sjukdomens debut  +XX 
Manligt kön  +12 
Medulär thyreoideacancer  +10 
Anaplastisk thyreoideacancer  +45 
Förhöjd nivå av trijodthyronin (T3)  +10 
En enda dottersvulst  +15 
Flera dottersvulster  +15 
Summa      XX poäng
 
Poäng   5 års överlevnad
   
Under  50  95 %
50 – 65   80 %
66 – 83   51 %
84 – 108   33 %
Över  109  5 %

MACIS

(Gäller endast för papillär cancer)
Under de senaste åren har ett flertal variabler framtagits genom statistisk analys (multivariansanalys) av stora retrospektiva (bakåtblickande) material. Det senaste är MACIS från Mayokliniken, där M står för fjärrmetastasering, A för ålder, C för complete resection, I för invasive och S för size.
Prognostiska variabler vid papillär thyreoideacancer (I Hay Mayo Clinic –96)

MACIS Score

M  +3 om fjärrmetastas
A  ålder (antal år x 0,08)
C  (inComplete) + 1 om ej radikal kirurgi
I  +1 om invasiv växt (anges i patologens rapport)
S  0,3 x cm tumörstorlek (största diameter)
Prognostiskt värde   20 års överlevnad

Macis score    
<6   99 %
6-7   89 %
7-8   56 %
>8   24 %

SHAHA SCORE
Ashok Shaha från Memorial Sloan Kettering i New York har även gjort en prognostisk bedömning  för follikulär thyreoideacancer. Tidigare system (Woolner, Cady ) har varit mindre tillförlitliga p g a snedselektion (felaktigt urval av patienter) eller falska samband.  Tyvärr förekommer också skillnader i cancerdiagnostiken emellan olika patologer (Saxen). Detta borde kunna minskas genom konsultation med patologer som har stort intresse för sköldkörtelcancer.
Faktorer låg risk intermediär risk intermediär  risk hög risk
    
Ålder (år) < 45 < 45 < 45 < 45
T stadium T1/T2 T3/T4 &/eller T1/T2 T3/T4 &/eller
Fjärr metastaser M0 M1 &/eller M0 M1 &/eller
Vävnadstyp  non-Hürtle Hürtle &/eller  non-Hürtle Hürtle &/eller
Grad av cell differentiering låg hög låg hög

10 års överlevnad  20 års överlevnad
  
låg risk 98 % 97 %
intermediär risk 88 % 87 %
hög risk 56 % 49 %

Vad händer efter behandlingen

Som regel kallas man till kontroll hos läkare (specialist i öron-, näs och halssjukdomar eller onkolog) under minst 5 år. Därefter kan man behöva kontakt med läkare under hela livet om man har fått störningar i hormonbalansen. Man får då kontrollera halten av sköldkörtelhormoner och ibland också kalciumhalten i blodet. Den vanligaste medicinen är Levaxin (ett syntetiskt sköldkörtelhormon). Om kalciumhalten är låg får man ofta ta D-vitamin.

Det är viktigt att gå på kontrollerna hos läkaren om man har störningar av kalcium nivån i blodet. Låg nivå under en längre tid (flera veckor) kan ge muskelkramper, irritabilitet och personlighetsförändringar. För hög nivå kan ge njursten, njurskador och påverkat allmäntillstånd. Förutom sköldkörtelhormonkontroll och kalciumprov tages även ”Thyreoglobulin” som är ett prov som kan visa om det finns sköldkörtelcancerceller i kroppen.
upp